隋开皇十一年（591年）析溧阳西北境及丹阳（今江宁小丹阳镇）故地东郊置濑水县，因境内有濑水（今胥溪）而得名，后因吴语“濑”、“溧”音近而改称溧水。 隋开皇十一年（591）置溧水县，此为建县之始。元元贞元年（1295）升溧水为州，明洪武二年（1369）复改州为县。明弘治四年（1491），析溧水西南境置高淳县。清代属江宁府。民国时期，县内区域建置常有变更。
1949年4月25日，溧水解放后，实行区建制，属苏南行政公署镇江专区。2013年2月20日，撤销溧水县，设立南京市溧水区。 唐代诗人白季康、宋代词人周邦彦、清代文学家袁枚曾任溧水知县，韩国儒学宗祖崔致远曾任溧水县尉，谢灵运、李白、颜真卿、杨万里等历代文人曾游历溧水并留下大量赞颂溧水的诗篇。现存南朝四百八十寺之一的无想寺、无想山摩崖石刻、岳飞抗金城垒、三国古银杏树，明代天生桥胭脂河、长乐桥、蒲塘桥、永寿塔、驸马墓等文物遗址，以及李白笔下“笔锋杀尽中山兔”的中山毫、江苏省发现最早并保存比较完好的汉碑——校官碑、江南第一大龙——骆山大龙及明觉铁画等文化遗存，厚重的历史文化底蕴使溧水更具人文魅力。在现代，溧水兴建了全国最大的民间艺术品藏馆——4A级景区白马周园，佛文化传播颇具影响；更有溧水籍著名艺术家濮存昕、微软全球副总裁（亚洲研究院长）沈向洋等名人。